TCGA乳腺癌临床数据资源全面介绍---乳腺癌研究领域的全谱！

2006年，恶功能性癌细胞会症DNA所示谱（The Cancer Genome Atlas, TCGA）计划以多形功能性中空母细胞会糙（GBM）、肺部楔形细胞会恶功能性癌细胞会（LUSC）和腹腔浆液功能性囊腺恶功能性癌细胞会（OV）开始为期3年的试点计划，2009年~2015年年底开展。到计划截止，TCGA网络研究成果工则有者已刻划了33种恶功能性癌细胞会症多种类型10,000余事例病人的肿糙底物构造，并表述了很多肿糙底物共通点。TCGA举事例来说的外科关键构造代备注时间推移的样本整理。为尽或许正确用到这些富于DNA构造的海量外科样本，最近TCGA进行一批重大成果，发备注在CellPress旗下的医学期刊。

本文对4同年5日发备注Cell上的一文开展编译。社论详述以OS（总猎食期）、PFI（无成果间隔时间）、DFI（无病间隔时间）和DSS（病因相关存活）为四个主要外科结果起点的TCGA泛恶功能性癌细胞会症外科样本森林资源（TCGA-CDR）通用资料库，并证明了有了每种恶功能性癌细胞会症多种类型的起点用到提议。TCGA外科样本可从DNA样本共享内部空间（GDC）门户网站iTunes，所有的底物样本在iTunes。外科样本和底物样本用到比如说的条码结构，便于病人的外科资料和取样底物样本导入。

TCGA泛恶功能性癌细胞会资料库缓冲区构造

所示1A为外科样本导入和深入研究方法及4个主要外科起点衍生和分析的点阵所示,对33份初始申请人和97份年底功能性样本文件，共33种恶功能性癌细胞会症多种类型111,60事例恶功能性癌细胞会症病人的资料开展了妥善处理。备注1为每个TCGA缓冲区的基本构造。按原发肿糙取样根据底物构造选入每个缓冲区，黏膜黑色素糙（SKCM）的原发和移出有灶两种多种类型都有，其它极少数肿糙的原发与移出有多种类型也有研究成果。

所示1. 外科样本导入和深入研究方法及4个主要外科起点衍生和分析点阵所示

备注1. TCGA 泛恶功能性癌细胞会缓冲区构造

外科结果起点OS、PFI、DFI和DSS

总猎食期（OS）很不可忽视，优点是表述OS暴力事件时模糊功能性最低。但用到OS则有起点或许削弱外科研究成果，因为非恶功能性癌细胞会死法不一定能解读出有肿糙生物学、洪水泛滥功能性或对放射治疗缓解。用到OS或才可较长的随访整整；很多外科试验里面，通常采用相对随访整整较窄的DFI或PFI。针对现有TCGA外科样本，要认清比如说外科随访间隔时间在洪水泛滥功能性恶功能性癌细胞会症多种类型结果的不可忽视功能性，因为或许几年内就检视到外科暴力事件，在生还同一时间之前常出有现病情复发或成果。对洪水泛滥功能性较弱的恶功能性癌细胞会症多种类型，病人在数十乃至几十年后复发，随访期间或许难以检视足够暴力事件以拥护有效结果可让判断。该深入研究的用意是体检TCGA泛恶功能性癌细胞会外科药用价值样品的相对优势和缺乏，指导工则有今后的深入研究和避免随访间隔时间整整缺乏等瑕疵。

深入研究全部TCGA外科样本后，结论如下：在样本可获得时，OS、PFI及DFI相对精确，但多数意味着只能大约DSS。所示1B为33种并不不尽相同恶功能性癌细胞会症多种类型的OS K-M曲面。尽管猎食深入研究不是TCGA主要远距离，多数恶功能性癌细胞会症多种类型猎食曲面与即使如此分析不尽相同猎食起点的单独研究成果完全不尽相同，GBM、OV（2008, 2011）和低级别中空糙（LGG）（2015）的TCGA结果就是比较好毫无疑问。PFI、DFI和DSS的K-M曲面见所示1C–1E。

所示1 B-E外科样本深入研究

基于每种恶功能性癌细胞会症多种类型4个起点的检视整整计算超过随访整整及暴力事件或体检的里面位整整（备注2）。所有肿糙的里面位随访整整为22.1个同年，但并不不尽相同多种类型恶功能性癌细胞会症该整整顶多别很大；GBM和急功能性髓系乳恶功能性癌细胞会（LAML）最短约12个同年，而肾脏嫌色细胞会恶功能性癌细胞会（KICH）最长约48个同年。

备注2 上都里面位随访整整及4个起点的暴力事件与检视里面位整整

力荐用到的外科结果起点

外科结果起点为了让衡量研究成果远距离、暴力事件数量、缓冲区尺寸和结果样本密度。将这些方法和开发计划的其它方法则有为对单个病因资料库的测试和缺乏之处体检，证明了有在每种病因多种类型里面用到每个结果起点的提议及原因（备注3）。每种恶功能性癌细胞会症多种类型的猎食起点才可要仅仅通过一个主要测试和缺乏之处体检才被遵从。33种恶功能性癌细胞会里面的13种用到全部4个起点：膀胱尿路上皮恶功能性癌细胞会（BLCA）、宫颈楔形细胞会恶功能性癌细胞会（CESC）、结肠恶功能性癌细胞会（COAD）、食管恶功能性癌细胞会（ESCA）、头颈部楔形细胞会恶功能性癌细胞会（HNSC）、肾脏宫颈细胞会恶功能性癌细胞会（KIRP）、肺部腺恶功能性癌细胞会（LUAD）、LUSC、OV、胰腺恶功能性癌细胞会（PAAD）、肉糙（SARC）、胃腺恶功能性癌细胞会（STAD）和卵巢内膜恶功能性癌细胞会（UCEC）。反之亦然，不会一个起点的有嗜铬细胞会糙和副神经节糙（PCPG）。内膜肿糙弥漫大B细胞会内膜糙（DLBC）、LAML和腹腺糙（THYM）更加少一个起点；全数恶功能性癌细胞会症多种类型2或3个起点，但其里面一些持保留看法。最有效的是PFI，可无保留地力荐给除LAML（无样本）、DLBC和KICH（谨慎用到）和PCPG（不力荐）内外的4种肿糙。

备注3 起点OS,PFI,DFI及DSS的分析与力荐用到

证明TCGA-CDR及案事例应用

在乳腺恶功能性癌细胞会研究成果里面，甲状腺素ER阳功能性病人外科猎食期预后比ER+肿糙病人顶多。分别用OS、PFI、DFI和DSS非常这两类肿糙病人的猎食期（所示3A–3D；曲面截止于10年随访整整，但用到整个资料库开展深入研究）。单因素深入研究辨识，用到PFI（p= 0.005）和DFI（p = 0.001）则有为外科起点，TCGA里面ER+乳腺恶功能性癌细胞会病人比ER-病人有较好的猎食期，但用到OS时两类病人间不发挥则有用顶多别(p = 0.097) 。此内外，两类病人的DSS（p = 0.009）有显着顶多别，备注明DSS的潜在价个数。以上注意到确认了PFI和DFI是特定多种类型乳腺恶功能性癌细胞会底物研究成果的适宜起点。

所示3 证明和应用实事例

此内外还证明了洪水泛滥功能性GBM猎食结果起点。TCGA里面GBM里面位OS为12.6个同年，介于在此之后刊文的国际标准放射治疗的12.1个同年和国际标准放射治疗协同替莫唑胺的14.6个同年里面间。里面位PFI是6.1个同年，介于在此之后刊文的国际标准放射治疗5个同年和国际标准放射治疗协同替莫唑胺的6.9个同年里面间。显然，TCGA资料库OS和PFI暴力事件整整与文献明确。再次印证OS和PFI则有为GBM底物研究成果的外科起点效度。

用Cox比事例高风险回归数学模型已确定高期（III、IV期）相对低期（I、II期）恶功能性癌细胞会症病人的高风险比（HR），证明4个起点的TCGA-CDR样本。由于DFI表述与其它结果的表述不明确，对力荐用到OS、PFI和DSS的14种多种类型恶功能性癌细胞会症非常logHR（备注3）。随后更加少对考虑到Cox比事例高风险结论的病因开展总和（所示3E–3G）。结果备注明，14种多种类型恶功能性癌细胞会症里面，除间皮糙（MESO）、PAAD和葡萄膜黑色素糙（UVM）内外，高期对比低期HR在3个力荐起点OS、PFI及DSS上明显偏高。采用分组取样的Wilcoxon秩和验证，当用到PFI与DSS（p = 0.0008）或PFI与OS（p = 0.039）量度时，logHR有显着顶多别，辨识病因成果和猎食起点在HR上发挥则有用系统反之亦然；OS与DSS里面间不会显着顶多别（p = 0.106）。对2个logHR个数的国际标准误认开展逆加权超过已确定Pearson相关系数， 由logHR大约的3种结果有极显着正相关：PFI和OS相关系数0.96（95%数学方法[CI]：0.77–0.99），PFI和DSS为 0.95（95%数学方法：0.76–0.99），OS和DSS为0.90（95%数学方法：0.61–0.98）。这些相关功能性潜在拥护外科早期用PFI，后期用OS和DSS做起点。

除了导入底物样本，还尝试深入研究首次放射治疗后无病童与非无病童否经常出有现并不不尽相同的最初肿糙暴力事件。TCGA-CDR里面29类恶功能性癌细胞会症数据用于妥善解决该情况，划定病人从诊断到进行首治并达到无病状态仅仅存活3个同年。以LUSC为事例，有289事例无病童和41事例长期非无病童，NTE领军分列21.8%和68.2%。用Cox比事例高风险回归数学模型，注意到在非无病童里面NTE高风险显着高于无病童（HR = 6.68，95% CI = 4.25–10.51，FDR调整q个数＜0.05）。在另内外21种恶功能性癌细胞会症多种类型里面也有完全不尽相同结果（备注4）。余下7种肿糙里面不会检视到这些顶多别。我们也在分析否每个数学模型都考虑到比事例高风险结论，其里面有两个不符合，才可要研究成果整整依赖及多函数数学模型来寻觅原因。

备注4 非无病与无病童NTE发展对比

TCGA从在世界上数百个接入整理确诊，为妥善解决外科样本并不不尽相同接入间的可比功能性，才可考虑样本完整功能性、肿糙和病人构造等。对每种病因而言，我们对比了同一时间两名发放确诊数最多的其组织可能接入（TSS）与所有其它TSS的同种病因及4个结果起点（备注5）。

备注5 对来自同一时间两位TSS的每个恶功能性癌细胞会症多种类型研究成果结果开展非常

对于GBM等极富于洪水泛滥功能性的肿糙，同一时间两位TSS（#1和#2）的发病群体与其它TSS相对完全不尽相同的有OS、PFI和DSS，因暴力事件太少难于深入研究不力荐DFI做起点。BRCA等较少洪水泛滥功能性肿糙，强力力荐用到PFI和DFI，但提议谨慎用OS或DSS分析。TSS #1的外科样本造成了不太好的OS和DSS，但不会检视到PFI顶多别；另内外，备注面上TSS#1有较好的DFI结果，更加少经常出有现3事例 DFI暴力事件。这种备注里不一的现象备注明该接入的结果样本才可再进一步分析。另一之外，TSS #2的4个起点结果与其它地方明确。

这个简单的结果非常备注明，当从特定结果深入研究总体TCGA的外科样本时，才可要考虑TSS的富于体内容数据。由于年岁、肿糙分期/评定及放射治疗等因素影响并不不尽相同TSS病重群体的起点结果，TSS可以则有为这些和不实质上外科注解等其它并未量度顶多别的替代。

潜在的混杂因素、公平竞争结果的

高风险及数学模型结论

对外科猎食起点深入研究来说，提议用到所妥善处理的全部外科样本。但相对底物/DNA样本的导入深入研究，要注意两个之外。首先，力荐看法基于弧猎食数学模型，以底物共通点则有数据深入研究q划分取样集，有或许摧残结果总和的显着功能性顶多别。因此，从互相关联的TCGA底物样本或肿糙共通点TCGA-CDR结果样本里面推断的结论才可在单独的肿糙资料库里面再进一步确认。

第二，我们提议更加少用到原发肿糙的底物样本，因为病人初诊时，不可忽视整整数据等匹配的外科样本已整理相对完整。黏膜黑色素糙（SKCM）在TCGA肿糙多种类型里面更加独有，470事例肿糙里面更加少103事例原发肿糙，其余296事例为原发肿糙暂时功能性上皮细胞会移出有，68事例远端移出有。这与很少整理到移出有糙的其它TCGA恶功能性癌细胞会症多种类型成型鲜明对比。SKCM移出有糙很少富于有匹配的原发肿糙，而其它TCGA恶功能性癌细胞会症多种类型尽管很少有移出有糙，但都富于有匹配的原发取样。因此，对于SKCM结果的相关功能性，提议只用到有限数量的原发确诊，尽管SCKM上皮细胞会移出有的III期确诊可则有为单独组群开展研究成果。

在用到最初导入的TCGA-CDR资料库时，还才可要注意：潜在混淆因素、公平竞争结果的高风险及数学模型结论。

混杂因素

混杂因素发挥则有用但被排除在数学模型之内外时，反之亦然或许高估或归因于确实药用价值。如在乳腺恶功能性癌细胞会的种族顶多别研究成果里面，印第安人与黑人病人里面间发挥则有用不可忽视的基因备注达顶多别，然而根据底物共通点开展调整后，这种顶多别显着减少甚至绝迹。放射治疗功效也是潜在的混杂因素，当数据可借助时应适当考虑调整。放射治疗并推断出有时，年岁、诊治医院及诊断年份等国际标准放射治疗则有为替代数据能减少以外误认顶多。对这之外的决策建模，提倡用到肿糙；也预后研究成果提议研究报告（REMARK）。

公平竞争结果的高风险

测定DSS、DFI和PFI起点时，要对不会经历不可忽视暴力事件且无病的生还病人开展审查。在这种意味着，如果结论病人不会其它死法，那她/他之后仍或许死于恶功能性癌细胞会症指征。然而，在大约放射治疗等数据深入研究q对继发功能性恶功能性癌细胞会症或心血管病因等非基准恶功能性癌细胞会症生还高风险的数据深入研究能力时，该结论并不可取。

数学模型结论

应用Cox比事例高风险（PH）数学模型不用体检PH结论。除少数案事例内外，大多数数学模型都考虑到Cox PH结论，但才可再进一步探寻这些个案以追踪违背结论的原因，从而对HR毫无疑问更准确的大约。尽管之前为清理样本和妥善解决情况付出有了庞大努力工则有，但仍发挥则有用不可忽视的用到受到限制，访问TCGA外科样本都不用了解这些受到限制。

首先，TCGA主要是为底物研究成果设计，最初确诊为了让来自多个该机构富于有适宜库存其组织的并未放射治疗原发确诊，因此这些确诊不构成连续功能性。此内外，对于每种并不不尽相同肿糙多种类型/研究成果，随访样本不会统一整理。同时，外科样本整理的一些准则在即使如此暂时随着整整的推移而改变。TCGA - CDR不举事例来说恶功能性癌细胞会症放射治疗史，并非所有确诊都被注解。因此，深入研究特定肿糙多种类型或共通点的放射治疗剧中优于概况功能性泛恶功能性癌细胞会深入研究。当病人开展富于体内容放射治疗时，受惠能用DFI和PFI起点有效深入研究。

其次，TCGA取样外科随访根据当地诊所的整整备注，或许为病因或特定部位的复发和病人不可忽视一个人状态的记录，因此不会TCGA指定的外科随访计划，更加少证明了有计划主要强调的肿糙底物构造。

最后，顶多不多所有TCGA获得的肿糙取样和DNA及底物样本来自最初诊病人原发肿糙的单个切开，由此造成了的DNA和底物样本不用在内部空间或整整任何之外明确捕获代备注另一病人结果函数的肿糙举事例来说。该情况不是TCGA独有的，任何静态原发功能性肿糙研究成果都发挥则有用。

期望发展

这项工则有是有史以来第一次年底核心内容妥善处理TCGA泛恶功能性癌细胞会外科资料。由此造成了的TCGA-CDR的结果起点与单独非TCGA研究成果结果明确，陈述该森林资源在空同一时间为数的外科微小上发放了生物观测最初视角。也要认清TCGA-CDR的内在用到局限功能性及关键功能性指导工则有和力荐看法。之前更加明晰，人类文明病因并期望大为数的底物研究成果不用核心内容整理外科病理、放射治疗和转给暴力事件样本，以执意最高国际标准的外科研究成果。尽管有其局限功能性，TCGA-CDR发放了通用资料库，以及清晰的4个外科结果起点选取，并妥善解决了密度情况，从而在泛恶功能性癌细胞会和个体水平上开展转化研究成果。并期望样本研究成果的混合将更高结果里面间的可比功能性，较好地陈述和拥护重复。

参考资料

An Integrated TCGA Pan-Cancer Clinical Data Resource to Drive High-Quality Survival Outcome Analytics