Cell：揭示阿尔茨海默病新机制：大脑“保姆”能量不足，无法清除蛋白斑

阿尔茨海默患（AD）的辨认出至今已无论如何了一个多世纪，但仍然是一个很难预防性，疗法或治愈的疾患。基因组及环境被认为是引发该患的极为重要环境因素。其中则会，髓系蛋白2中则会表达触发受体（triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ，TREM2）就是一个与阿茨海默患密切相关的基因组。近日，宾夕法尼亚大学医学院的一项原先分析暗示，TREM2的高预防性基因组则会导致脑干中则会的免疫蛋白——小中空蛋白高能量赤字。当这些蛋白在高能量亏空前提工作时，它们很难有效地拔除复合物白斑的造就，因而很难维护突触免受复合物白斑的重击。β-淀粉样复合物是一种黏性复合物，它是突触在有权经常性原先功能时产生的一种副产物。如果这些复合物质未能被进一步拔除，聚集形成白斑点，它就则会重击附近的突触。β-淀粉样复合物白斑点是阿尔茨海默患的主要化学合成特征之一。该分析的资深写作者Marco Colonna名誉教授时说，“每个人都有一些复合物白斑，但这些小中空蛋白的文艺活动能影响白斑点对突触的重击以往。”如果小胶蛋白原先功能障碍，脑干就则会加速神经元退化的全过程。如果这些蛋白原先功能愈来愈强大，脑干就可以延迟这个全过程。”这项分析结果暗示，如果能让小中空蛋白保持高能量比较丰富，那么我们就必需减小神经元重击，预先阻止老年痴呆症患变个人经历认知衰退。这项分析发表在8月10日的Cell期刊上。截图可能：Cell高能量亏空的小中空蛋白自噬被抑制小中空蛋白是脑干中则会的清洁工，它们困住并损坏被害的蛋白，微生物和分子结构残骸。Colonna和他的老友之前的分析已经暗示，经常性的小中空蛋白必需重重包围复合物白斑，遏制重击周围。然而，缺乏TREM2的动物数学方法的小中空蛋白很难收尾这些原先功能，它们则会任由复合物白斑愈来愈最常地扩散并重击突触。为了确定为何载运某种TREM2基因组的小中空蛋白很难收尾自己的职责，Colonna、博士后分析职员Tyler Ulland和博士生Wilbur Song及老友们构建了较易产生淀粉样白斑和敲除TREM2的动物数学方法。当分析职员在贞微镜下推论小中空蛋白时，他们辨认出这些蛋白内产生了大量的自噬囊泡（autophagic vesicles），这些自噬间歇性密切关系的小中空蛋白正试图消化自身的复合物质。建构糖类组学和RNA测序，分析职员辨认出这种间歇性自噬与mTOR信号唯一可原因有关，而mTOR信号唯一可能影响ATP水平和酪氨酸唯一可，这意味着小中空蛋白的高能量储备即将耗尽。在此之后，分析职员推论了载运了高预防性TREM2基因组的老年痴呆症患变验尸的小中空蛋白。这些蛋白的自噬系统正因如此被过度抑制。在AD数学方法动物数学方法（5XFAD）中则会，缺失TREM2则会使自噬间歇性密切关系。截图可能：Cell为小中空蛋白供能，恢复其困住原先功能分析职员推断出，如果TREM2缺乏导致了高能量稀缺，那么为小中空蛋白提供额外的高能量毫无疑问能则会恢复它们的工作能力也。分析职员用一种高能量珍贵的化合物——Cyclocreatine妥善处理动物数学方法小中空蛋白，果然辨认出这些小中空蛋白重原先重重包围了淀粉样复合物白斑点。为了验证这种化合物是否能减小人体内脑干的重击，分析职员给敲除TREM2的动物数学方法喂养了6个月的Cyclocreatine或安慰剂。结果辨认出，在喂养Cyclocreatine的动物数学方法的脑干中则会，小中空蛋白重重包围复合物白斑，突触重击贞着减小。Ulland时说：“如果你必要小中空蛋白的糖类能力也，你可以减小很多重击。这暗示，小中空蛋白需要情况下良好才能妥善处理这些对突触的威胁。”高能量必要（+cyclocr）可以维护Trem敲除的AD数学方法动物数学方法的突触。（蓝色：淀粉样复合物白斑。红色：小中空蛋白）截图可能：Cell寻找具有类似Cyclocreatine原先功能的物质Cyclocreatine和它的类似物肌酸（creatine）被作为膳食必要剂出售来增肌。然而，这些化合物与心脏患、胰脏疾患和糖类问题有关。分析职员已经开始评估其他必需反对高能量糖类，同时又没有Cyclocreatine副效用的化合物。Colonna时说：“我们强烈反对去商店为你的父母或兄弟姐妹购买Cyclocreatine。服用Cyclocreatine，特别是长年服用，则会有十分愈来愈为严重的预防性。”TREM2是小中空蛋白上的一种表面受体，它的基因组上升了患老年痴呆症的预防性，这暗示原先功能齐全的小中空蛋白在脑干抵御疾患的能力也中则会起着极为重要效用。Colonna时说：“我们正试图竭力确定能否让小中空蛋白过极度密切关系从而使它们的原先功能比经常性前提愈来愈强大。如果只能恢复经常性原先功能，那么小中空蛋白疗法只则会对那些小中空蛋白长年存在原因的人有效率。但是如果能使小中空蛋白过度密切关系，这种疗法毫无疑问对每个人都有效率。这是一种有趣的可能性。”独有引自;Tyler K. Ulland, Wilbur M. Song, Stanley Ching-Cheng Huang, et al. TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease. Cell. 10 August 2017.